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創新型mRNA疫苗研發質控新選擇
來源:生物制品圈 | 作者:201321492800086 | 發布時間: 150天前 | 540 次瀏覽 | 分享到:
自2019年底新冠病毒肺炎疫情發生至今,國內的疫情已經得到顯著的控制,但海外的疫情卻不斷升級。根據國內外權威機構的公開數據,截至6月1日,國內累計確診病例84589例,死亡病例4645例;全球累計確診病例6183662例,死亡病例369288例,且全球的確診病例數仍在以每天6-8萬的例數增加。在如此緊急的形勢之下,研發出防患于未然的疫苗產品刻不容緩。全球各國都在緊鑼密鼓地展開新藥和新冠疫苗的研發工作。創新疫苗的研發,成為承載人們厚望的快速利器。

新冠肺炎近況

自2019年底新冠病毒肺炎疫情發生至今,國內的疫情已經得到顯著的控制,但海外的疫情卻不斷升級。根據國內外權威機構的公開數據,截至6月1日,國內累計確診病例84589例,死亡病例4645例;全球累計確診病例6183662例,死亡病例369288例,且全球的確診病例數仍在以每天6-8萬的例數增加。在如此緊急的形勢之下,研發出防患于未然的疫苗產品刻不容緩。全球各國都在緊鑼密鼓地展開新藥和新冠疫苗的研發工作。創新疫苗的研發,成為承載人們厚望的快速利器。

圖1:中國疫情/海外疫情實時數據

疫苗的種類和優勢

疫苗按技術分類,目前主要可分為傳統的滅活疫苗、減毒疫苗、基因重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗以及創新型核酸疫苗(mRNA疫苗和DNA疫苗)等。

2:疫苗的主要類型

此次新冠疫情之下,全球相關機構都在緊急研發疫苗。當地時間5月20日,據世界衛生組織統計,目前全球正在研發的候選疫苗已經超過120種,實際還會更多。中國也采取了五大技術路線并行研發的策略,即病毒滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗還有腺病毒載體疫苗,減毒流感病毒載體疫苗。截止5月27日,全球已有10種疫苗進入臨床實驗。

表1:全球進入臨床實驗的疫苗研究

*以上數據來自CEPI官網和各公司官方

全球研發的疫苗種類各不相同,各有優劣。從時間表可看出,研發最快進入臨床的是美國Moderna公司與美國國家過敏及傳染病研究所合作研發的mRNA-1273以及陳薇院士再次帶領團隊研發的基于腺病毒載體的Ad5-nCoV疫苗。我國陳薇院士帶領團隊研發的埃博拉病毒疫苗采用腺病毒載體的方式獲得,因此陳薇院士再次帶領團隊進行基于腺病毒載體的Ad5-nCoV疫苗研發,且在第一批接種人群中成功產生了免疫抗體,4月12日即進入了二期臨床市實驗,成為目前進展最快的新冠疫苗。美國Moderna公司與美國國家過敏及傳染病研究所合作研發的mRNA-1273則屬于核酸疫苗中的mRNA疫苗,研發速度快,因此可以非常快速進入臨床實驗。

表2:不同疫苗種類的優勢和劣勢

核酸疫苗分為mRNA疫苗和DNA疫苗,DNA疫苗是將編碼S蛋白的DNA直接注入人體細胞核內,利用人體細胞產生S蛋白,激活免疫反應,該技術免疫應答快,技術簡單,但免疫原性不強,引入外源DNA存在安全爭議;mRNA疫苗是目前研究最熱點的一項技術之一,從它本身的特性、引發的免疫反應情況、大規模疫苗生產的有利條件等方面來看,mRNA疫苗具有其它疫苗無法比擬的優勢。

mRNA疫苗的優勢

與傳統的重組蛋白疫苗、滅活疫苗和減毒疫苗相比,mRNA 疫苗的優勢在于制備步驟簡單、成本低、免疫反應強、免疫期長且安全性高。此外,專家表示mRNA 疫苗比傳統重組疫苗更耐高溫也更加穩定,傳統疫苗需要冷鏈運輸也需要在冰箱保存,如果運輸或者保存不當,都容易造成疫苗失效,而 mRNA 疫苗可以在 40 ℃ 下有效保存一年,在 70 ℃ 下能有效保存三個月。而且,mRNA藥物沒有整合宿主基因組的風險,且會在體內自動降解,生產周期僅需要一個月左右,這對于傳染性疾病,如近期高發的新冠肺炎的控制有著重大意義,Moderna公司在COVID-19 的基因序列公布的第三天就完成了mRNA疫苗序列的研究工作,其研發的mRNA-1273疫苗是最早進入臨床試驗的新冠疫苗之一。另外,RNA疫苗在非感染性疾病,如腫瘤治療領域也發揮著重要的作用。目前全球知名的三個RNA疫苗公司Moderna、BioNTech、CureVac 均在腫瘤治療中建立了RNA疫苗的產品線,部分也已進入臨床試驗階段。

mRNA疫苗的作用原理

mRNA 是由 DNA 作為模板轉錄而來,攜帶有遺傳信息并指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸,mRNA疫苗的作用原理是將帶有抗原基因的mRNA片段注入宿主細胞,受注射細胞的轉錄系統自行合成并表達抗原蛋白,人體的免疫系統會識別這些特異性的抗原,刺激機體產生免疫反應。理論上,mRNA擁有合成任意一種蛋白的潛能,在解決mRNA的穩定性和遞送問題后,除了用作疫苗,mRNA也可作為蛋白質補充或替代療法治療其他多種疾病,因此,對于傳統疫苗無力應對的多種新型病毒、癌癥、代謝性疾病等,mRNA疫苗均有巨大的應用潛力。

國內外生產現狀及未來發展前景

目前,國內外已有多家單位致力于mRNA疫苗的研發,海外有Moderna、CureVac、BioNTech等公司,我國有艾博生物、上海斯微生物、藍鵲生物和上海復興醫藥公司等。可以預計,mRNA疫苗的研究將在腫瘤及感染性疾病等的防治領域迅猛發展。


表3:全球新冠病毒mRNA疫苗研發進展

*以上數據來自CEPI官網和各公司官方以及《中國疫苗和免疫》:新型冠狀病毒mRNA 疫苗研發進展

mRNA疫苗的缺陷與合成質控的把關

當然,mRNA 疫苗也有一定缺陷,一是 mRNA不穩定,注射之后也容易被細胞分解;二是mRNA 合成過程中容易產生雙鏈 RNA,這種雜質會引發強烈的免疫反應,使疫苗還沒來得及發揮作用就被細胞清除。近年來隨著 mRNA 合成、化學修飾和遞送技術的發展,mRNA 的穩定性和翻譯效率大幅提高,但是mRNA疫苗效率的第一步保障仍然是對mRNA合成質量的嚴格把控。對此,傳統核酸電泳法相對粗糙,且容易使mRNA降解,建議使用Qsep系列全自動核酸片段分析儀(圖3)對其進行核酸片段分布檢測,有不同檢測通量可選,可靈活適用于不同生產規模公司的檢測需求。


圖3 Qsep系列全自動核酸片段分析儀

Qsep系列全自動核酸片段分析儀可以快速高效地完成mRNA樣本檢測(圖4),峰型圖譜可以幫助使用者一目了然地了解當下樣本的質量情況。如圖4(a)是主帶完整,幾乎無降解的mRNA,圖4(b&c)是降解嚴重或者合成有問題的mRNA樣本,Qsep系列軟件還具備多個樣本峰圖疊加比對作用(圖4(d)),可以清楚分析不同合成方式下mRNA形態差異。


圖4 不同質量的mRNA質控圖譜

Qsep系列全自動核酸片段分析儀還可應用于各種其他RNA樣本類型檢測,包括total RNA,gRNA,micro RNA,外泌體RNA等(圖5),可檢測1nt-6000nt的大小片段,應用廣泛。


圖5 不同類型RNA質控圖譜

   在全球市場都火熱關注新冠病毒疫苗研發的情況下,mRNA疫苗以其特有的優勢被各大研究機構廣泛研究。mRNA疫苗生產中最核心的技術點在于合成修飾和遞送系統,關鍵步驟就是合成,為避免生產線上mRNA不合格導致資金浪費和生產進程的延誤,采用Qsep系列產品對合成的mRNA質量進行嚴格把關是必不可少的,質控幫助使用者更好地把握實驗關鍵步驟。Qsep系列全自動核酸片段分析儀將是助力mRNA疫苗研發質控的好幫手。

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